Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 5

To odkrycie zostało powtórzone w niezależnych kohortach z wielu grup etnicznych. W dwóch niezależnych prospektywnych kohortach, allel G był związany ze wzrostem od 60 do 68% na allel w ryzyku klinicznego zwężenia aorty, wyraźnie łącząc zmienność genetyczną w locus LPA z zwapnieniem zastawki aortalnej, jak wykryto na skanach TK i klinicznych zwapnień. choroba zastawki aortalnej. Potwierdziliśmy związek pomiędzy poziomami rs10455872 i Lp (a) i wykazaliśmy, że poziomy Lp (a) pośredniczą w działaniu tego SNP na zwapnienie zastawki aortalnej. Stosując metodę randomizacji do mendelizacji, stwierdziliśmy, że określone genetycznie poziomy Lp (a) były przyczynowo związane ze wzrostem o około 62% w przypadku zwapnienia zastawki aortalnej na przyrost jednostki logarytmicznej w Lp (a). Nasze wyniki sugerują, że trwające całe życie podwyższenie poziomów Lp (a) prowadzi do znacznie zwiększonej częstości zwapnień zastawki aortalnej w wieku dorosłym i implikuje Lp (a) w rozwoju choroby zastawki aortalnej. Continue reading „Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 5”

Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 4

S2B w dodatkowym dodatku). Łącznie 26 dodatkowych SNP z dowodami sugerującymi skojarzenie (P <1 × 10-5) wymieniono w tabeli S2 w dodatkowym dodatku. Niezależna replikacja stowarzyszeń SNP
Ze względu na stosunkowo małą próbkę dostępną do replikacji, tylko SNP o znaczeniu dla genomu w fazie odkrywania oceniano na etapie replikacji. W niezależnej próbce replikacyjnej z HNR, rs10455872 było istotnie związane ze zwapnieniem zastawki aortalnej (P = 0,02), z podobnym rozmiarem efektu i tym samym kierunkiem działania jak w próbce odkrywczej, dostarczając niezależnych dowodów na związek (Tabela 3). ). Łączny szacunkowy efekt dla próbek odkrycia i replikacji pozostawał wysoce znaczący (P = 2,79 × 10-11). Continue reading „Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 4”

Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 3

W naszych analizach stężenia Lp (a) uwarunkowane genetycznie (zgodnie z przewidywaniami liczby kopii SNP LPA) uległy regresji wobec obecności zwapnień zastawki aortalnej. Dwustopniowy estymator wariancji Murphy-Topela zastosowano do obliczenia 95% przedziałów ufności. Wyniki poszczególnych badań zostały następnie połączone z zastosowaniem metaanalizy efektów losowych o odwrotnym współczynniku wariancji, ze względu na heterogeniczność w poszczególnych kohortach. Pełne szczegóły analizy statystycznej znajdują się w dodatkowym dodatku. Wyniki
Populacje wykrywania i replikacji
Wyjściowa charakterystyka uczestników etapu odkrywania, z których wszyscy byli białymi Europejczykami, została przedstawiona w Tabeli 1; dane zostały zawarte od 1298 uczestników w FHS, 3120 w AGES-RS i 2527 w MESA. Dane dotyczące zwapnienia zastawki aortalnej były dostępne dla 6942 uczestników w trzech kohortach, a dane dotyczące zwapnienia pierścienia mitralnego były dostępne dla 3795 uczestników w kohortach FHS i MESA. Continue reading „Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 3”

Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 2

Odpowiedni protokół badania został zatwierdzony przez lokalną komisję odwoławczą w każdej uczestniczącej witrynie. Trzej ostatni autorzy gwarantują dokładność danych. Szczegółowe informacje o wszystkich kohortach badań znajdują się w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Dane demograficzne i współzmienne
W badaniu FHS, AGES-RS, MESA i HNR zebrano dane kliniczne i demograficzne dotyczące poszczególnych uczestników podczas badania CT; uzyskano obszerną historię medyczną i pomiary antropometryczne, oceniano parametry życiowe i analizowano próbki krwi na czczo. W badaniu FHS i AGES-RS mierzono stężenia lipoprotein w osoczu (a) [Lp (a)] (patrz Dodatek dodatkowy) z zastosowaniem odpowiednio testu immunoenzymatycznego i turbidymetrycznego testu immunologicznego (Denka Seiken), na który wpływa wielkość izoformy apolipoproteiny (a).
Ocena zastawki i zwapnień wieńcowych oraz klinicznych zwężeń zastawki aortalnej
Wszyscy uczestnicy przeszli standardowe skanowanie CT, a obrazy analizowano pod kątem obecności zwapnień tętnic wieńcowych, zwapnień zastawki aortalnej oraz zwapnień pierścienia mitralnego (patrz Dodatek dodatkowy) przy użyciu oprogramowania cyfrowego typu off-line. Continue reading „Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 2”

Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 6

W panelu B, P <0,001 dla zmian wartości wyjściowych w obu grupach tofacitinibu w miesiącach i 3 oraz we wszystkich czterech grupach w 6. miesiącu. I słupki wskazują błędy standardowe. Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 2 i na Rysunku 2 oraz na Rys. 5S w Dodatku Uzupełniającym. W miesiącach 0 do 3, średni poziom lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) wzrósł o 3,5% w przypadku placebo (wzrost o 1,8 mg na decylitr [0,05 mmol na litr]), w porównaniu z 13,6% przy dawce 5 mg tofacitinib (wzrost o 11,4 mg na decylitr [0,29 mmol na litr]) i 19,1% przy dawce 10 mg (wzrost o 17,2 mg na decylitr [0,44 mmol na litr]). Continue reading „Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 6”

Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 5

Istniały istotne różnice w 3 miesiącu pomiędzy każdą z grup tofacitinibu i połączonymi grupami placebo w odniesieniu do średnich zmian najmniejszych kwadratów w stosunku do linii podstawowej w DAS28-4 (ESR) (P <0,001 dla obu porównań) (Fig. 3S w Dodatku). Dodatek). Łącznie 12,5% pacjentów w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 17,0% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg, w porównaniu z 5,3% w grupach otrzymujących placebo miało DAS28-4 (ESR) 3,2 lub miesiąc 3 (P = 0,02 dla porównania grupy 5 mg z grupą placebo i P <0,001 dla porównania grupy 10 mg z grupą placebo). Najmniejsze kwadraty oznaczają zmiany od wartości początkowej poziomu białka C-reaktywnego, DAS28-3 (CRP), szybkości sedymentacji erytrocytów i DAS28-4 (ESR) oraz odsetka pacjentów z DAS28-4 (ESR) i DAS28-3 (CRP) mniejsze niż 2,6 i 3,2 lub mniejsze w miesiącach 3 i 6 przedstawiono w tabeli 2S w dodatkowym dodatku. Zmiany od 3 do 4 punktów w wyniku zmęczenia FACIT są uważane za istotne klinicznie.13 Średnie najmniejszych kwadratów zmiany od punktu wyjściowego w 3 miesiącu w punktach oceny zmęczenia FACIT wyniosły 6,7 punktu przy 5 mg tofacitinibu i 8,0 punktów przy dawka 10 mg, w porównaniu z 2,8 punktu dla placebo (P <0,001). Continue reading „Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 5”

Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 4

Liczbę pacjentów poddanych randomizacji podano według krajów w Tabeli 1S Dodatku Uzupełniającego. Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa pacjentów. Wyjściowa charakterystyka była podobna wśród grup leczonych (tabela 1). Średni wiek pacjentów wahał się od 49,7 do 52,4 lat; średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił od 7,7 do 8,6 lat. Continue reading „Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 4”

Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 3

Poziom aktywności choroby uważa się za niski, jeśli DAS28-4 (ESR) wynosi 3,2 lub mniej, jest umiarkowany, jeśli wynik jest większy niż 3,2 do 5,1, a wysoki, jeśli wynik jest wyższy niż 5,1. Wynik mniejszy niż 2,6 wskazuje, że pacjent jest w stanie remisji zgodnie z tymi kryteriami.10-12 Szybkość sedymentacji erytrocytów mierzono w miejscowych miejscach badań, z przypisaniami terapeutycznymi pacjentów ukrytych przed badaczami i sponsorem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek pacjentów, którzy spełniali kryteria odpowiedzi ACR 20, ACR 50 i ACR 70 (co wskazuje na poprawę w stosunku do wartości wyjściowej odpowiednio o co najmniej 20%, 50% i 70% liczby obrzęk stawów oraz co najmniej trzy z pozostałych pięciu pozostałych elementów ACR) podczas wszystkich wizyt; zmiana od wartości wyjściowej we wszystkich wizytach w skali HAQ-DI; zmiana od wartości wyjściowej we wszystkich wizytach w DAS28-4 (ESR) i w DAS28-3 (CRP), w których poziom białka C-reaktywnego zamiast wskaźnika erytrocytów jest stosowany do obliczania wyniku i zmiennej globalnej oceny aktywności choroby pacjenta nie uwzględniono11; odsetek pacjentów z DAS28-4 (ESR) i DAS28-3 (CRP) poniżej 2,6 i 3,2 lub mniej we wszystkich wizytach do 6 miesiąca życia; oraz wyniki w 3 miesiącu na urządzeniu do oceny czynnościowej terapii chronicznej choroby (FACIT), 13-punktowy kwestionariusz z ocenami od 0 do 52 i wyższymi wynikami wskazującymi na mniejsze zmęczenie.13
Oceny bezpieczeństwa
Podstawowym celem była również analiza bezpieczeństwa stosowania tofacitinibu w porównaniu z placebo. Rejestrowano występowanie i nasilenie wszystkich zdarzeń niepożądanych. Podczas każdej wizyty wykonano kliniczne badania laboratoryjne, oceny parametrów życiowych i badania fizykalne, a elektrokardiogramy uzyskiwano podczas wizyty kontrolnej i w 6. miesiącu. Continue reading „Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 3”

Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 2

Używanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i glikokortykoidów (?10 mg równoważnika prednizonowego na dobę) było dozwolone. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były wcześniejsze leczenie terapiami zubażającymi limfocyty lub środkami alkilującymi; poziom hemoglobiny mniejszy niż 9,0 g na decylitr, hematokryt mniejszy niż 30%, liczba białych krwinek mniejsza niż 3,0 × 109 na litr, bezwzględna liczba neutrofilów mniejsza niż 1,2 × 109 na litr lub liczba płytek krwi mniejszej niż 100 × 109 na litr; szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej wynosząca 40 ml na minutę lub mniej (obliczona metodą Cockcroft i Gault); całkowita bilirubina, aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa są wyższe niż 1,5-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu; historia innej autoimmunologicznej choroby reumatycznej z wyjątkiem zespołu Sjögrena; niedawne, obecne lub przewlekłe zakażenie, w tym zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności; dowody na aktywne, utajone lub niedostatecznie leczone zakażenie prątkami gruźlicy; historia choroby limfoproliferacyjnej; oraz historię raka, z wyjątkiem odpowiednio leczonego, nie-metastycznego raka podstawnokomórkowego lub raka płaskokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
Projekt badania i nadzór
Badanie przeprowadzono w ramach fazy 3, randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, równoległej próby grupowej z 6-miesięcznym cyklem leczenia, z pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności ocenianymi w 3. miesiącu. Badanie było sponsorowane przez firmę Pfizer i przeprowadzono je w 94 ośrodki na całym świecie od lutego 2009 r. Do czerwca 2010 r. Continue reading „Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 2”

Kliniczna próba utrzymania kontroli glikemicznej u młodzieży z cukrzycą typu 2

Pomimo coraz częstszego występowania cukrzycy typu 2 u młodzieży, istnieje niewiele danych wskazujących na leczenie. Porównaliśmy skuteczność trzech schematów leczenia, aby uzyskać trwałą kontrolę glikemii u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 o początku. Metody
Kwalifikujący się pacjenci w wieku od 10 do 17 lat byli leczeni metforminą (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny glikowanej poniżej 8% i zostali losowo przydzieleni do dalszego leczenia samą metforminą lub do metforminy w skojarzeniu z rozyglitazonem ( 4 mg dwa razy dziennie) lub program interwencji w stylu życia skupiający się na utracie wagi poprzez spożywanie posiłków i zachowania w zakresie aktywności. Pierwszorzędowym wynikiem była utrata kontroli glikemii, zdefiniowana jako poziom glikowanej hemoglobiny wynoszący co najmniej 8% przez 6 miesięcy lub utrzymująca się dekompensacja metaboliczna wymagająca podania insuliny.
Wyniki
Spośród 699 losowo przydzielonych uczestników (średni czas trwania zdiagnozowanej cukrzycy typu 2, 7,8 miesiąca), 319 (45,6%) osiągnęło pierwotny wynik w ciągu średnio 3,86 roku. Wskaźnik niepowodzeń wynosił 51,7% (120 z 232 uczestników), 38,6% (90 z 233) i 46,6% (109 z 234) dla samej metforminy, metformina plus rozyglitazon i metformina plus interwencja związana ze stylem życia. Continue reading „Kliniczna próba utrzymania kontroli glikemicznej u młodzieży z cukrzycą typu 2”