Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej

Dostępne są ograniczone informacje dotyczące genetycznych przyczyn zwapnień zastawkowych, które są ważnym prekursorem klinicznej choroby zastawkowej. Metody
Ustaliliśmy związki genomewidów z obecnością zwapnień zastawki aortalnej (wśród 6942 uczestników) i zwapnień pierścienia mitralnego (wśród 3795 uczestników), co wykryto za pomocą tomografii komputerowej (CT); populacja badana w tej analizie obejmowała osoby o białym pochodzeniu europejskim od trzech kohort biorących udział w badaniu Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (populacja odkrywcza). Wyniki zostały zreplikowane w niezależnych kohortach osób z uwidocznionym przez CT uwapnieniem zastawek lub klinicznym zwężeniem zastawki aortalnej.
Wyniki
Jeden SNP w locus lipoproteiny (a) (LPA) (rs10455872) osiągnął znaczenie dla genomu w przypadku zwapnienia zastawki aortalnej (iloraz szans na allel, 2,05; P = 9,0 × 10-10), odkrycie zostało zreplikowane w dodatkowych białe kohorty z Europy, Afryki i Ameryki i Ameryki Hiszpańskiej (p <0,05 dla wszystkich porównań). Wyznaczone genetycznie poziomy Lp (a), zgodnie z przewidywaniami genotypu LPA, były również związane z zwapnieniem zastawki aortalnej, wspierając przyczynową rolę Lp (a). W prospektywnych analizach genotyp LPA wiązał się z przypadkowym zwężeniem zastawki aortalnej (współczynnik ryzyka na allel, 1,68, przedział ufności 95% [CI], 1,32 do 2,15) i wymiana zastawki aortalnej (współczynnik ryzyka, 1,54; 95% CI, 1,05 do 2,27 ) w dużej szwedzkiej kohorcie; związek z przypadkowym zwężeniem zastawki aortalnej został również powtórzony w niezależnej duńskiej kohorcie. Dwa SNP (rs17659543 i rs13415097) w pobliżu prozapalnego genu IL1F9 uzyskały znaczenie dla pierścienia mitralnego w pierścieniu mitralnym (P = 1,5 x 10-8 i P = 1,8 x 10-8, odpowiednio), ale wyniki nie były powtarzane konsekwentnie.
Wnioski
Zmienność genetyczna w locus LPA, w której pośredniczą poziomy Lp (a), wiąże się z zwapnieniem zastawki aortalnej w wielu grupach etnicznych i z incydentalnym zwężeniem zastawki aortalnej. (Finansowane przez National Heart, Lung and Blood Institute i inne).
Wprowadzenie
Zwapnienie zastawki wapniowej poprzedza rozwój zwężenia zastawki i może stanowić ważny wczesny fenotyp w przypadku zastawkowej choroby serca. Chociaż stwardnienie aorty jest często uważane za łagodne, wiąże się to z progresją do klinicznego zwężenia aorty1 i ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością sercowo-naczyniową.3 Ponadto zwapnienie pierścienia mitralnego wiąże się z ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, która jest zwiększona o prawie 50% .4 Obecnie nie ma terapii, które zapobiegałyby lub spowalniały postęp choroby zastawkowej.
Chociaż czynniki genetyczne mogą wpływać na rozwój zwapnień zastawkowych, które zwykle występują w rodzinach, 5 rola powszechnej zmienności genetycznej w zwapnieniu zastawek pozostaje nieznana. Znajomość genetycznych uwarunkowań wapnienia zastawek może pomóc w wyjaśnieniu mechanizmów leżących u podstaw zastawkowej choroby serca i może sprzyjać opracowywaniu nowych terapii. Przeprowadziliśmy badanie stowarzyszenia genomów zwapnienia zastawki aortalnej i zwapnienia pierścienia mitralnego w trzech kohortach populacyjnych. Wyniki zostały potwierdzone w dodatkowych kohortach wieloetnicznych za pomocą tomografii komputerowej (CT) oceny zwapnienia zastawek lub identyfikacji klinicznie widocznej zastawkowej choroby serca.
Metody
Projekt badania i populacja
To badanie zostało zainicjowane w ramach konsorcjum Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology (CHARGE). Konsorcjum CHARGE jest stałą współpracą opartą na badaniach, w ramach kilku dużych, populacyjnych badań kohortowych, w których uzyskano dane genotypu genotypu i dokonano kompleksowego indywidualnego fenotypowania dla różnych cech klinicznych. Szczegóły tej współpracy zostały opisane wcześniej.6
Przeprowadziliśmy dwustopniową analizę, aby odkryć powiązania genetyczne loci z obecnością zwapnienia pierścienia mitralnego i zwapnienia zastawki aortalnej oraz aby odtworzyć wyniki. Na etapie odkrywania uzyskaliśmy dane o połączeniu genomewidu z kohorty Framingham Heart Study (FHS), kohorty Age, Gene / Environment Susceptibility-Reykjavik Study (AGES-RS) i białych europejskich uczestników wieloetnicznego badania miażdżycy ( MESA) w początkowej metaanalizie.7-10 Wszyscy uczestnicy kohort na etapie odkrycia byli białymi europejskimi przodkami i przeszli genotypowanie oraz tomografię komputerową pod kątem obecności zwapnień zastawki aortalnej i zwapnień pierścienia mitralnego (w FHS i MESA ) lub samo zwapnienie zastawki aortalnej (w AGES-RS).
Na etapie replikacji, znaczące wyniki z początkowej metaanalizy zostały przetestowane w dodatkowych kohortach europejskich i wieloetnicznych, w tym białych europejskich uczestników badania Heinz Nixdorf Recall Study (HNR); Afroamerykańskie, chińsko-amerykańskie
[patrz też: dermatologia estetyczna, leczenie niepłodności, stomatologia implanty ]