Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 5

To odkrycie zostało powtórzone w niezależnych kohortach z wielu grup etnicznych. W dwóch niezależnych prospektywnych kohortach, allel G był związany ze wzrostem od 60 do 68% na allel w ryzyku klinicznego zwężenia aorty, wyraźnie łącząc zmienność genetyczną w locus LPA z zwapnieniem zastawki aortalnej, jak wykryto na skanach TK i klinicznych zwapnień. choroba zastawki aortalnej. Potwierdziliśmy związek pomiędzy poziomami rs10455872 i Lp (a) i wykazaliśmy, że poziomy Lp (a) pośredniczą w działaniu tego SNP na zwapnienie zastawki aortalnej. Stosując metodę randomizacji do mendelizacji, stwierdziliśmy, że określone genetycznie poziomy Lp (a) były przyczynowo związane ze wzrostem o około 62% w przypadku zwapnienia zastawki aortalnej na przyrost jednostki logarytmicznej w Lp (a). Nasze wyniki sugerują, że trwające całe życie podwyższenie poziomów Lp (a) prowadzi do znacznie zwiększonej częstości zwapnień zastawki aortalnej w wieku dorosłym i implikuje Lp (a) w rozwoju choroby zastawki aortalnej. Zidentyfikowaliśmy również związek między SNP a pierścieniowym zwapnieniem mitralnym, który miał znaczenie dla genomu. To odkrycie zostało powtórzone w kohorcie latynosko-amerykańskiej, ale nie można go było replikować u białych Europejczyków w HNR lub u Afroamerykanów w MESA. To, czy jest to wynik prawdziwie pozytywny, pozostaje niejasne, i uzasadnione są starania o powielenie tego SNP w większych próbkach.
Użyliśmy subklinicznego fenotypu, wapnia zastawkowego wykrywanego za pomocą tomografii komputerowej, a nie klinicznie zdefiniowanej choroby zastawkowej, dla naszego odkrycia badania asocjacji genomewidu. Zwapnienie zastawki aortalnej jest wczesnym protophenotypem dla następnej choroby zastawki aortalnej.2,21 Redukując fenotypową (a więc genetyczną) heterogenność, zamiast stosować głębokie fenotypy na podstawie procesu biologicznego (np. Wapnienia) zamiast rozpoznanie kliniczne może poprawić wykrywanie sygnałów genetycznych.22 Metoda ta została wykorzystana do identyfikacji niedenogennych korelatów zwapnień zastawki aortalnej zarówno w FHS, jak i MESA.23,24. Replikowaliśmy związek rs10455872 w kohorcie z klinicznym zwężeniem zastawki aortalnej. wspieranie tej strategii identyfikacji sygnałów genetycznych dla choroby klinicznej.
Chociaż wiadomo, że zwapniająca choroba zastawkowa skupia się w obrębie rodzin, 5 25, 26 to czynniki genetyczne wyjaśniające tę dziedziczność pozostają nieuchwytne. Wcześniejsze badania sprzężeń zidentyfikowały NOTCH1 na chromosomie 9q34-35 jako locus podatności na dwupłatkową zastawkę aortalną i przyspieszone wapnienie zastawkowe.27 Polimorfizmy w obrębie innych genów kandydujących również wiązały się z chorobą zastawek w pojedynczych raportach. 28-31 Jednakże, badania genów kandydujących zostały skrytykowane za wysoki odsetek fałszywych wyników dodatnich z powodu małych próbek i braku niezależnej replikacji.32,33 Natomiast nasze badanie związku genomewidu z zwapnieniami w zastawce aortalnej zawiera dużą próbkę dobrze fenotypowanych osób, wykorzystuje współczesne kryteria dla istotność statystyczna i obejmuje replikację w niezależnych kohortach.
Lp (a) to bogata w cholesterol cząsteczka składająca się z kowalencyjnie połączonej cząsteczki apolipoproteiny B100 z cząsteczką apolipoproteiny (a) .34 Lp (a) od dawna jest uważana za czynnik ryzyka choroby wieńcowej, a dowody przekonująco wykazała przyczynową rolę tej cząstki35,36 poprzez miejscowe odkładanie Lp (a) 37 i utlenionych lipidów38 w ścianie naczynia i indukcję stanu protrombotycznego.39 Podobne mechanizmy mogą odgrywać rolę w chorobie zastawki aortalnej, szczególnie w obszarach uraz mechaniczny, w którym Lp (a) może być preferencyjnie zachowany.40 Poziomy osoczowe Lp (a) są w dużej mierze determinowane genetycznie przez zmianę liczby powtórzeń kringle IV typu 2 (KIV-2) w locus LPA, który koduje apolipoproteinę (a) .34 W poprzednim badaniu wykazano, że rs10455872 znajduje się w nierównowadze sprzężeń z polimorfizmem KIV-2 i silnie wiąże się zarówno z poziomem Lp (a) w osoczu, jak i ryzykiem choroby wieńcowej.35
W poprzednich badaniach zaobserwowano związek pomiędzy podwyższonymi poziomami Lp (a) i chorobą zastawki aortalnej. 41-44 Lp (a) kumuluje się we wczesnych i końcowych zmianach zastawki aortalnej oraz w kolokacji z depozycja wapnia. 41-45 Jednak wcześniejsze badania nie pozwoliły ustalić, czy Lp (a) było przyczyną, czy po prostu markerem choroby. Nasze wyniki dostarczają dowodów na związek przyczynowo-skutkowy między Lp (a) a wapującą chorobą zastawki aortalnej i silnie wskazują na zmienność genetyczną w locus LPA w patogenezie choroby. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić, czy obniżenie poziomów Lp (a) we wczesnej fazie zastawki aortalnej przy użyciu albo niacin46, albo nowych specyficznych inhibitorów Lp (a), 47 może spowolnić postęp do zwężenia aorty.
Podsumowując, w badaniu asocjacji genomu zidentyfikowaliśmy SNP w locus LPA, który jest znacząco skorelowany ze zwapnieniem za
[przypisy: laryngolog wrocław, Warszawa ginekolog, centrum stomatologiczne ]
[patrz też: laryngolog na nfz kraków, endodoncja mikroskopowa kraków, lekarz medycyny pracy poznań cena ]