Genetyczne powiązania ze zwapnieniami zastawek i zwężeniem zastawki aortalnej AD 2

Odpowiedni protokół badania został zatwierdzony przez lokalną komisję odwoławczą w każdej uczestniczącej witrynie. Trzej ostatni autorzy gwarantują dokładność danych. Szczegółowe informacje o wszystkich kohortach badań znajdują się w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Dane demograficzne i współzmienne
W badaniu FHS, AGES-RS, MESA i HNR zebrano dane kliniczne i demograficzne dotyczące poszczególnych uczestników podczas badania CT; uzyskano obszerną historię medyczną i pomiary antropometryczne, oceniano parametry życiowe i analizowano próbki krwi na czczo. W badaniu FHS i AGES-RS mierzono stężenia lipoprotein w osoczu (a) [Lp (a)] (patrz Dodatek dodatkowy) z zastosowaniem odpowiednio testu immunoenzymatycznego i turbidymetrycznego testu immunologicznego (Denka Seiken), na który wpływa wielkość izoformy apolipoproteiny (a).
Ocena zastawki i zwapnień wieńcowych oraz klinicznych zwężeń zastawki aortalnej
Wszyscy uczestnicy przeszli standardowe skanowanie CT, a obrazy analizowano pod kątem obecności zwapnień tętnic wieńcowych, zwapnień zastawki aortalnej oraz zwapnień pierścienia mitralnego (patrz Dodatek dodatkowy) przy użyciu oprogramowania cyfrowego typu off-line. Używając standardowych metod Agatstona, 14 rozważaliśmy trzy lub więcej sąsiednich pikseli o jasności co najmniej 130 jednostek Hounsfield, aby wskazać na obecność wapnia. Zastosowano standardowe metody oceny zwapnień tętnic wieńcowych.15,16 Uszkodzenia zostały sklasyfikowane jako zwapnienie zastawki aortalnej, jeśli znajdowały się one w obrębie płatków zastawki aortalnej, z wyłączeniem pierścienia aortalnego, aorty proksymalnej i tętnic wieńcowych. Zwapnienie pierścieniowe Mitrala wykryto w podobny sposób i włączono zwapnienie wzdłuż pierścienia mitralnego obwodowo, z wyjątkiem płatków mitralnych (z wyjątkiem FHS, które nie spowodowało takiego wykluczenia). Kliniczne zwężenie zastawki aortalnej i operację wymiany zastawki aortalnej w MDCS i CCHS zidentyfikowano na podstawie diagnozy klinicznej i kodów zabiegowych (patrz Dodatek dodatkowy).
Genotypowanie i imputacja
Tabela 1. Tabela 1. Podstawowa charakterystyka uczestników w kohorty odkrywania i replikacji. Badacze w kohortach odkrywczych niezależnie przeprowadzili genotypowanie na poziomie uczestników przy użyciu platform genetycznych (Tabela 1), które różniły się między miejscami, ale obejmowały standardowe środki kontroli jakości w zakresie genotypowania i pozyskiwania danych (patrz Dodatek dodatkowy). Wyniki genotypowania o wysokiej gęstości były również dostępne w FHS i MESA dla około 50 000 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w około 2000 genach kandydujących do układu sercowo-naczyniowego z zasobu Stowarzyszenia Genealogów Candidate (CARe) .17
Aby ujednolicić genotypowanie w kohortach i umożliwić metaanalizę, dane genotypu na poziomie uczestnika zostały przypisane do ponad 2,5 miliona SNP opisanych w próbkach HapMap Center d Etude du Polymorphisme Humain (CEU). 18, 19 Przypisane i bezpośrednio genotypowane SNP były używany do badania związku między loci genetycznych a obecnością wapnia zastawkowego.
Analiza statystyczna
Na etapie odkrywania powiązania pomiędzy każdym SNP a obecnością wapnia zastawkowego analizowano niezależnie w każdej kohorcie, z wykorzystaniem równań logistyczno-regresyjnych i uogólnionych równań szacunkowych dostosowanych do wieku i płci uczestników. Wyniki poszczególnych kohort połączono z zastosowaniem metaanalizy o stałym efekcie z wagą odwrotnej wariancji. Znaczenie genomewidu zostało określone jako P <5,0 × 10-8; Związki SNP o P <1,0 × 10-5 uznawano za generujące hipotezę, ale nie testowano ich dalej.
Na etapie replikacji SNP o znaczeniu dla genomu zostały przetestowane w niezależnych kohortach, z użyciem równań logistyczno-regresyjnych i uogólnionych równań szacunkowych dostosowanych do wieku, płci i pochodzenia przodków (w razie potrzeby). W badaniach MDCS i CCHS zastosowano regresję proporcjonalnych hazardów Coxa w celu zbadania, czy SNP związane z zwapnieniem zastawki aortalnej były również związane z incydentem klinicznego zwężenia zastawki aortalnej, po dostosowaniu do wieku, płci, aktualnego statusu palenia i stanu ciała palaczy. wskaźnik masy (BMI). Skuteczność diagnostyczna zwężenia zastawki aortalnej w MDCS była wysoka, z dodatnią wartością predykcyjną większą niż 90% (jak opisano w dodatkowym dodatku), a większość przypadków zwężenia była umiarkowana do ciężkiej. W analizach replikacji za istotne statystycznie uznawano wartości P mniejsze niż 0,05.
Aby przetestować hipotezę związku przyczynowego pomiędzy SNP znajdującym się w obrębie genu apolipoproteiny (a) (LPA) a zwapnieniem zastawki aortalnej, wykonano analizę instrumentalną (tj. Randomizację mendelianu) 20
[przypisy: diabetolog, stomatologia implanty, Gabinet Stomatologiczny ]
[więcej w: tarczyca a nerwica, elektroterapia przeciwwskazania, lekarz na hemoroidy ]