Everolimus w zaawansowanym raku piersi pozaplanowym hormonem receptora dodatnim

Oporność na terapię endokrynną w raku piersi jest związana z aktywacją docelowego szlaku sygnałowego wewnątrzkomórkowej rapamycyny (mTOR) ssaka. We wczesnych badaniach, inhibitor ewerolimusa mTOR dodany do terapii hormonalnej wykazał aktywność przeciwnowotworową. Metody
W tej fazie 3, randomizowanym badaniu, porównywano ewerolimus i eksemestan w porównaniu z eksemestanem i placebo (losowo przypisane w stosunku 2: 1) u 724 pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z receptorem hormonalnym, którzy mieli nawrót lub progresję podczas wcześniejszej niesteroidowy inhibitor aromatazy w układzie adjuwantowym lub w leczeniu zaawansowanej choroby (lub obu). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie, szybkość odpowiedzi i bezpieczeństwo. Wstępnie zaplanowana tymczasowa analiza została przeprowadzona przez niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo po zaobserwowaniu 359 wolnych od progresji zdarzeń przeżycia.
Wyniki
Wyjściowa charakterystyka była dobrze zrównoważona między dwiema badanymi grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lata, u 56% – zajęcie trzewne, a 84% – z chorobą hormonalną. Wcześniejsze leczenie obejmowało letrozol lub anastrozol (100%), tamoksyfen (48%), fulwestrant (16%) i chemioterapię (68%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były zapalenie jamy ustnej (8% w grupie otrzymującej ewerolimus-plus-egzemestan w porównaniu z 1% w grupie placebo plus-eksemestan), niedokrwistość (6% vs. <1%), duszność (4 % vs. 1%), hiperglikemię (4% vs. <1%), zmęczenie (4% vs. 1%) i zapalenie płuc (3% w porównaniu z 0%). W analizie śródokresowej mediana przeżycia bez progresji wynosiła 6,9 miesiąca z ewerolimusem z eksemestanem i 2,8 miesiąca z placebo z eksemestanem, zgodnie z ocenami przeprowadzonymi przez lokalnych badaczy (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,43, 95% przedział ufności [CI], 0,35 do 0,54; P <0,001). Średni czas przeżycia bez progresji wynosił odpowiednio 10,6 miesiąca i 4,1 miesiąca, zgodnie z oceną centralną (współczynnik ryzyka, 0,36, 95% CI, 0,27 do 0,47, P <0,001).
Wnioski
Everolimus w połączeniu z inhibitorem aromatazy poprawił przeżycie wolne od progresji u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z receptorem hormonalnym wcześniej leczonym niesteroidowymi inhibitorami aromatazy. (Finansowane przez Novartis, numer BOLERO-2 ClinicalTrials.gov, NCT00863655.)
Wprowadzenie
Leczenie hormonalne jest podstawą leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z receptorem hormonalnym (HR). U pacjentów po menopauzie inhibitory aromatazy (np. Letrozol i anastrozol) stały się lekiem z wyboru w terapii pierwszego rzutu.1-5. Niestety, nie wszyscy pacjenci mają odpowiedź na leczenie endokrynne pierwszego rzutu (oporność pierwotna lub de novo), a nawet pacjenci, którzy mają odpowiedź, w końcu się nawrócą (nabyta oporność). W przypadku progresji choroby, opcje leczenia drugiej linii obejmują inne klasy inhibitorów aromatazy (steroidowe lub niesteroidowe) i antagonistów receptora estrogenu (ER), fulwestrant i tamoksyfen.6,7
Badanie oporności na terapie hormonalne w raku piersi z pozytywnym wynikiem HR miało na celu zidentyfikowanie nowych strategii terapeutycznych, które zwiększyłyby skuteczność terapii endokrynologicznych.8 Wyłaniającym się mechanizmem oporności endokrynnej jest nieprawidłowa sygnalizacja przez 3-kinazę fosfatydyloinozytolu (PI3K) -Akt -mammalowy cel szlaku sygnalizacyjnego rapamycyny (mTOR). 9-11 Coraz więcej dowodów wspiera ścisłą interakcję pomiędzy szlakiem mTOR a sygnalizacją ER. Substrat kompleksu mTOR (mTORC1), nazwany kinazą S6, fosforyluje domenę aktywacji ER, która jest odpowiedzialna za aktywację receptora niezależną od ligandu.
Everolimus (Afinitor, Novartis) jest pochodną syrolimusa (poprzednio zwaną rapamycyną), która hamuje mTOR poprzez allosteryczne wiązanie z mTORC1.14. W modelach przedklinicznych stosowanie ewerolimusa w połączeniu z inhibitorami aromatazy powoduje synergistyczne hamowanie proliferacji i indukcji apoptozy. 15 W randomizowanym badaniu II fazy porównującym neoadiuwantowy ewerolimus z letrozolem z samym letrozolem u pacjentów z nowo rozpoznanym ER-dodatnim rakiem sutka, odsetek odpowiedzi dla kombinacji był wyższy niż dla samego letrozolu.16 Próby raka piersi ustnej Everolimus- Badanie 2 (BOLERO-2) opisywane tutaj oceniało skuteczność i bezpieczeństwo połączenia ewerolimusu i eksemestanu u pacjentów z HR-dodatnim rakiem piersi opornym na niesteroidowe inhibitory aromatazy.
Metody
Rola sponsora i autorów
Badanie zostało zaprojektowane przez naukowców i przedstawicieli firmy Novartis. Dane zostały zebrane przy użyciu systemów zarządzania danymi sponsora i zostały przeanalizowane przez zespół statystyczny sponsora
[więcej w: angiolog, laryngolog wrocław, paradontoza leczenie ]