Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Tofacitinib (CP-690,550) jest nowym doustnym inhibitorem kinazy Janus, który jest badany jako ukierunkowany immunomodulator i terapia modyfikująca przebieg choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Metody
W tej fazie 3, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, równoległej grupie, 6-miesięcznego badania, 611 pacjentów zostało losowo przydzielonych, w stosunku 4: 4: 1: 1, do 5 mg tofacitinibu dwa razy dziennie, 10 mg tofacitinib dwa razy na dobę, placebo przez 3 miesiące, a następnie 5 mg tofacitinibu dwa razy na dobę lub placebo przez 3 miesiące, a następnie 10 mg tofacitinibu dwa razy na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi, ocenionymi w 3 miesiącu, był odsetek pacjentów z co najmniej 20% poprawą w skali American College of Rheumatology (ACR 20), zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w Kwestionowanym wskaźniku niepełnosprawności (HAQ-DI) wyniki (które wahają się od 0 do 3, z wyższymi punktami wskazującymi na większą niepełnosprawność) oraz odsetek pacjentów z oceną aktywności choroby dla 28 stawów w oparciu o współczynnik sedymentacji erytrocytów (DAS28-4 [ESR]) poniżej 2,6 (z ocenami od 0 do 9,4 i wyższymi punktami wskazującymi na większą aktywność choroby).
Wyniki
W 3. miesiącu wyższy odsetek pacjentów w grupach otrzymujących tofacitinib niż w grupie placebo spełniał kryteria odpowiedzi ACR 20 (59,8% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 65,7% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg vs. 26,7% w połączonych grupach placebo, P <0,001 dla obu porównań). Obniżenia w stosunku do wartości wyjściowej w punktacji HAQ-DI były większe w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 10 mg niż w grupie placebo (odpowiednio -0,50 i -0,57 punktów, w porównaniu do -0,19 punktu, p <0,001). Odsetek pacjentów z DAS28-4 (ESR) poniżej 2,6 nie był istotnie wyższy w przypadku tofacitinibu w porównaniu z placebo (odpowiednio 5,6% i 8,7% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 10 mg oraz 4,4% w grupie otrzymującej placebo). ; P = 0,62 i P = 0,10 dla dwóch porównań). Poważne zakażenia rozwinęło się u sześciu pacjentów otrzymujących tofacitinib. Typowymi zdarzeniami niepożądanymi były bóle głowy i zakażenia górnych dróg oddechowych. Leczenie tofacitinibem wiązało się z podwyższeniem poziomu cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości i zmniejszeniem liczby neutrofilów.
Wnioski
U pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów monoterapia tofacitinibem wiązała się ze zmniejszeniem objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów i poprawy sprawności fizycznej. (Finansowane przez Pfizer; ORAL Solo ClinicalTrials.gov number, NCT00814307.)
Wprowadzenie
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, która charakteryzuje się stanem zapalnym i zniszczeniem stawów. Choroba ma znaczny wpływ na stan zdrowia i jakość życia oraz nakłada znaczne obciążenia ekonomiczne na pacjentów i społeczeństwo
Tofacitinib (CP-690,550) jest nowym doustnym inhibitorem kinazy Janus (JAK), który jest badany jako ukierunkowany immunomodulator i terapia modyfikująca przebieg choroby w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Tofacitinib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez heterodimeryczne receptory związane z JAK3, JAK1 lub obydwoma, z funkcjonalną selektywnością względem receptorów sparowanych JAK2.2 Hamowanie JAK1 i JAK3 przez bloki tofacitinib sygnalizujące dla kilku cytokin (interleukiny 2, 4, 7, 9, 15, i 21), które są integralne z funkcją limfocytów i mogą w ten sposób modulować odpowiedź immunologiczną.2 W 6-tygodniowym badaniu fazy 2a, badania potwierdzającego koncepcję, monoterapia tofacitinibem w dawkach 5 mg, 15 mg i 30 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo wykazało skuteczność u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi na leki modyfikujące przebieg choroby.3. Faza 2b, badania dawek tofacitinibu w zależności od dawki w monoterapii lub z terapią metotreksatem w tle wykazały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacitinibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z placebo, w ciągu 24 tygodni, co wspiera wybór dawki w badaniach 3 fazy .4,5 W tym badaniu fazy 3 ocenialiśmy skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii tofacitinibem u dorosłych pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi na leki modyfikujące przebieg choroby.
Metody
Pacjenci
Pacjenci kwalifikowali się, jeśli mieli co najmniej 18 lat; miał reumatoidalne zapalenie stawów, które zostało zdiagnozowane na podstawie American College of Rheumatology (ACR) 1987 zrewidowało kryteria6; miał czynną chorobę, którą zdefiniowano jako obecność 6 lub więcej wrażliwych lub bolesnych stawów (spośród 68 zbadanych konkretnych stawów) i 6 lub więcej obrzękniętych stawów (spośród 66 zbadanych konkretnych stawów); i miał współczynnik opadania erytrocytów Westergren większy niż 28 mm na godz
[patrz też: gastroenterologia, Usługi stomatologiczne, leczenie niepłodności ]