Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 6

W panelu B, P <0,001 dla zmian wartości wyjściowych w obu grupach tofacitinibu w miesiącach i 3 oraz we wszystkich czterech grupach w 6. miesiącu. I słupki wskazują błędy standardowe. Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 2 i na Rysunku 2 oraz na Rys. 5S w Dodatku Uzupełniającym. W miesiącach 0 do 3, średni poziom lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) wzrósł o 3,5% w przypadku placebo (wzrost o 1,8 mg na decylitr [0,05 mmol na litr]), w porównaniu z 13,6% przy dawce 5 mg tofacitinib (wzrost o 11,4 mg na decylitr [0,29 mmol na litr]) i 19,1% przy dawce 10 mg (wzrost o 17,2 mg na decylitr [0,44 mmol na litr]). Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej lub aminotransferazy alaninowej występowało sporadycznie. Liczba neutrofilów zmniejszyła się w grupie tofacitinibu, a neutropenia występowała częściej u pacjentów otrzymujących tofacitinib niż u osób otrzymujących placebo. Nie stwierdzono ciężkich zakażeń u pacjentów z neutropenią o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Średnie wzrosty od poziomu wyjściowego do 6 miesiąca w stężeniu kreatyniny w surowicy wynosiły 0,08 mg na decylitr (7,1 ?mol na litr) lub mniej we wszystkich grupach. Dwaj pacjenci w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i jeden w grupie 10 mg mieli potwierdzony wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub więcej od wartości wyjściowych; u wszystkich trzech pacjentów najwyższy poziom kreatyniny mieścił się w granicach normy.
Dyskusja
Chociaż w ostatnich latach wynik leczenia pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów poprawił się, ze względu na wcześniejsze i bardziej agresywne stosowanie niekorelogennych leków modyfikujących chorobę oraz wprowadzenie terapii biologicznych, nadal pozostają niezaspokojone potrzeby. Pozajelitowe terapie biologiczne stanowią znaczący wkład w nasze terapeutyczne uzbrojenie, ale tylko około połowa pacjentów, którzy otrzymują te terapie spełnia kryteria niskiej aktywności choroby (?3,2 na DAS28-4 [ESR]) lub remisji (<2,6 na DAS28- 4 [ESR]), i istnieją niedopuszczalne zagrożenia w niektórych populacjach pacjentów. 16 Ponadto, wiele terapii biologicznych jest rutynowo podawanych w połączeniu z niebiologicznymi lekami modyfikującymi chorobę, zwłaszcza metotreksatem, które mają własne profile efektów ubocznych. Istnieje niezaspokojona potrzeba stosowania środka doustnego, który może być stosowany jako monoterapia i który działa tak szybko, jak inhibitor TNF.
To badanie 3 fazy wykazało, że monoterapia tofacitinibem w porównaniu z placebo miała skuteczność w zmniejszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów oraz w poprawie sprawności fizycznej u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekami modyfikującymi chorobę. Jednak odsetek pacjentów z grupy tofacitinib, którzy spełnili kryterium remisji choroby (wynik <2,6 w DAS28-4 [ESR]) nie był znacząco większy niż odsetek w grupie placebo. W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych związanych z aktywnością choroby, klinicznie znaczące i statystycznie znaczące zmniejszenie wartości wyjściowej w punktach DAS28-4 (ESR) (wskazujące na zmniejszoną aktywność choroby) obserwowano w obu grupach tofacitinibu, w porównaniu z placebo, w 3 miesiącu; ponadto istotnie większy odsetek pacjentów spełniał kryteria niskiej aktywności choroby (?3,2 na DAS28-4 [ESR]) w obu grupach otrzymujących tofacitinib niż w grupie placebo w 3. miesiącu. Pacjenci otrzymujący tofacitinib mieli także znaczące zmniejszenie poziomu zmęczenie i ból. Istotne różnice między grupami otrzymującymi tofacitinib i placebo w obu odpowiedziach ACR i HAQ-DI obserwowano do 2. tygodnia. Wyniki te są zgodne z wynikami wcześniejszych badań dotyczących tofacitinibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. 5, 17, 18 Biomarkery nie zostały ocenione w tym badaniu, a wcześniejsze badania nie zidentyfikowały żadnych biomarkerów, w tym stężenia w surowicy cytokin, które silnie korelują ze skutecznością kliniczną.
Tofacitinib powodował zwiększenie stężenia cholesterolu LDL, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zmniejszenie liczby neutrofilów i niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Te działania niepożądane u pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg lub 10 mg tofacitinibu dwa razy na dobę zaobserwowano również w badaniach fazy 2. 3 – 5, 18. Implikacje wzrostu poziomu cholesterolu LDL w odniesieniu do częstości zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego i częstości występowania zmniejszenie liczby neutrofilów w odniesieniu do odsetka zakaźnych zdarzeń niepożądanych będzie wymagało oceny u większej liczby pacjentów leczonych przez dłuższy czas.
Częstość występowania ciężkich zakażeń tofacitinibem była większa niż w grupie placebo. Zgłoszono jeden przypadek rzekomego gruźliczego wysięku opłucnowego i jeden przypadek nieoznaczonego półpaśca.
[więcej w: leczenie niepłodności, diabetolog, stomatolog ]
[więcej w: dermatologia estetyczna łódź, sanatorium miejsce w kolejce, badanie anty hcv cena ]