Badanie kontrolowane placebo monoterapii tofacitinibem w reumatoidalnym zapaleniu stawów AD 5

Istniały istotne różnice w 3 miesiącu pomiędzy każdą z grup tofacitinibu i połączonymi grupami placebo w odniesieniu do średnich zmian najmniejszych kwadratów w stosunku do linii podstawowej w DAS28-4 (ESR) (P <0,001 dla obu porównań) (Fig. 3S w Dodatku). Dodatek). Łącznie 12,5% pacjentów w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 17,0% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg, w porównaniu z 5,3% w grupach otrzymujących placebo miało DAS28-4 (ESR) 3,2 lub miesiąc 3 (P = 0,02 dla porównania grupy 5 mg z grupą placebo i P <0,001 dla porównania grupy 10 mg z grupą placebo). Najmniejsze kwadraty oznaczają zmiany od wartości początkowej poziomu białka C-reaktywnego, DAS28-3 (CRP), szybkości sedymentacji erytrocytów i DAS28-4 (ESR) oraz odsetka pacjentów z DAS28-4 (ESR) i DAS28-3 (CRP) mniejsze niż 2,6 i 3,2 lub mniejsze w miesiącach 3 i 6 przedstawiono w tabeli 2S w dodatkowym dodatku. Zmiany od 3 do 4 punktów w wyniku zmęczenia FACIT są uważane za istotne klinicznie.13 Średnie najmniejszych kwadratów zmiany od punktu wyjściowego w 3 miesiącu w punktach oceny zmęczenia FACIT wyniosły 6,7 punktu przy 5 mg tofacitinibu i 8,0 punktów przy dawka 10 mg, w porównaniu z 2,8 punktu dla placebo (P <0,001).
Analizy podgrup post hoc
Wiek, płeć i status seropozytywności nie były związane z istotnymi różnicami w wynikach ACR 20, przy czym dawka 5 mg i 10 mg tofacitinibu o podobnej skuteczności (Ryc. 4S w dodatku uzupełniającym). Wśród pacjentów, u których wcześniej występowała niewystarczająca odpowiedź na inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF) lub inne czynniki biologiczne, 42,9% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 5 mg i 62,5% w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg, w porównaniu z 17,7% w grupie złożonej grupy placebo spełniały kryteria ACR 20 w 3 miesiącu (p = 0,06 i p <0,001 dla porównania obu dawek, odpowiednio, z placebo). Znaczący wpływ na szybkość odpowiedzi ACR 20 z tofacitinibem w porównaniu z placebo zaobserwowano we wszystkich regionach geograficznych w miesiącu 3 (Stany Zjednoczone: P <0,001 dla porównania obu dawek z placebo, Ameryka Łacińska: P = 0,002 i P <0,001 dla porównania dawki 5 mg i dawki 10 mg, odpowiednio, z placebo, Europa: P = 0,002 i P = 0,005 dla dwóch porównań, reszta świata, P = 0,01 i P = 0,003, dla dwóch porównania). Oceny podstawowych elementów oceny ACR są przedstawione w Tabeli 3S Dodatku Uzupełniającego.
Zdarzenia niepożądane
Częstość występowania ciężkich zakażeń tofacitinibem była większa niż w grupie placebo. Było 7 zdarzeń obejmujących poważne infekcje u 6 pacjentów (jeden przypadek zapalenia tkanki łącznej w grupie 5 mg, po jednym przypadku ropnia wątroby, zapalenia oskrzeli, gruźliczego wysięku opłucnowego i odmiedniczkowego zapalenia nerek w grupie 10 mg oraz dwa przypadki zapalenia tkanki jeden pacjent w grupie placebo, z których jedna wystąpiła po zmianie na 5 mg tofacitinibu na 3 miesiące). Gruźlicze wysięk opłucnowy wystąpił u 47-letniego mężczyzny z Indii (patrz Dodatek Uzupełniający); rozpoznanie gruźlicy nie zostało potwierdzone przez hodowlę płynu opłucnowego (lub biopsji).
Tabela 2. Tabela 2. Bezpieczeństwo i dane laboratoryjne. W miesiącach 0 do 3, w sumie 330 pacjentów (54,1%) miało 701 zdarzeń niepożądanych, z podobnymi częstościami w grupach (Tabela 2). Najczęstsze z tych działań niepożądanych to zakażenie górnych dróg oddechowych, ból głowy i biegunka (Tabela 4S w Dodatku uzupełniającym). Dwunastu pacjentów (2,0%) zaprzestało stosowania badanego leku z powodu działań niepożądanych w miesiącach od 0 do 3, z podobnymi częstościami w grupach (Tabela 2). W miesiącach od 3 do 6 w sumie 244 pacjentów (40,0%) miało 471 zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami były zakażenia górnych dróg oddechowych i ból głowy (Tabela 4S w dodatkowym dodatku). Sześciu pacjentów (1,0%) zaprzestało stosowania badanego leku z powodu działań niepożądanych w miesiącach od 3 do 6.
Tabela 3. Tabela 3. Poważne zdarzenia niepożądane w ciągu 6 miesięcy. W sumie 24 pacjentów (3,9%) miało 32 ciężkie zdarzenia niepożądane (Tabela 3). Dwóch pacjentów w grupie otrzymującej tofacitinib w dawce 10 mg miało zastoinową niewydolność serca: 59-letnia kobieta miała dwa epizody (w dniu 140 i dniu 158) i wyzdrowiała oraz 79-letnią kobietę z historią chorób sercowo-naczyniowych i cukrzyca miała biegunkę, a następnie niewydolność nerek i zastoinową niewydolność serca, hiperkaliemię, a wreszcie asystolię, która zakończyła się śmiercią w dniu 107.
Rysunek 2. Rysunek 2. Zmiany od wartości wyjściowej w wartościach laboratoryjnych. Najmniejsze kwadraty oznaczają zmiany w liczbie neutrofilów w panelu A, a najmniejsze kwadraty średnie procentowe zmiany poziomu cholesterolu LDL w panelu B. W panelu A, P <0,001 dla zmian od wartości wyjściowe w obu grupach tofacitinibu w miesiącach 1, 2 i 3 oraz we wszystkich czterech grupach w 4, 5 i 6 miesiącu [przypisy: stomatolog, diabetolog, leczenie niepłodności ]