Aspergilloza oporna na wiele grup triazolowych

Zastosowanie worykonazolu stało się powszechne w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Jednak leczenie worykonazolem wciąż nie udaje się, częściej z powodu niereagującej choroby podstawowej niż z powodu oporności grzyba. Od pierwszego opisu oporności na itrakonazol w Aspergillus fumigatus opisano podstawienie trzech aminokwasów w genie cyp51la demelylazy 14.-sterolowej, która jest miejscem docelowym dla leków azolowych.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka dziewięciu pacjentów, od których hoduje się A. fumigatus oporny na wiele triazoli. Nasze laboratorium otrzymuje izolaty grzybów do identyfikacji i oznaczania wrażliwości z całej Holandii. Od 2002 roku, stosując metodologię Clinical and Laboratory Standards Institute, zaobserwowaliśmy wzrost liczby izolatów A. fumigatus o podwyższonym minimalnym stężeniu hamującym worykonazolu (2 do> 16 mg na litr), itrakonazolu (> 16 mg na litr), badany rawonazol azole (4 do 16 mg na litr) i pozakonazol (0,5 do 1,0 mg na litr). Trzynaście izolatów hodowano od dziewięciu pacjentów z sześciu szpitali w Holandii (tabela 1). Pierwotną aspergilozę zdiagnozowano u czterech pacjentów, a pięciu pacjentów otrzymało przełomową inwazyjną aspergilozę.
Stwierdzono, że nowy mechanizm oporności, polegający na podstawieniu aminokwasu Cyp51A w kodonie 98 (L98H) wraz z powtórzeniem tandemowym w promotorze genu, jest odpowiedzialny za fenotyp oporności na azole. Ten mechanizm oporności był obecny w 12 z 13 izolatów. Genotypowanie izolatów nie wykazało dowodów na klonalne rozprzestrzenienie się pojedynczego genotypu A. fumigatus.
Częstość występowania oporności na wiele triazoli porównano z wcześniej przeprowadzonym ogólnopolskim badaniem 170 izolatów fumigatus A. zebranych od 114 pacjentów z 21 holenderskich szpitali w latach 1945-1998. W tym okresie nie znaleziono pacjentów z izolatami opornymi na wiele triazoli. z 10 z 81 pacjentów w okresie od 2002 r. (P <0,001).
Chociaż pojawienie się tego nowego mechanizmu oporności zbiega się z aprobatą worykonazolu, czynniki, które mogą wyjaśnić to zjawisko pozostają niejasne. Czterech pacjentów zakażonych szczepem opornym na wiele triazoli podczas długotrwałej profilaktyki z itrakonazolem, lekiem powszechnie dostępnym do stosowania klinicznego od 1991 roku. Odzysk szczepów opornych na wiele triazoli u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni z azolami sugeruje, że alternatywne źródła azoli, takie jak stosowanie związków azoli w rolniczych środowiskach, mogą odgrywać rolę.5
Nasza obserwacja podkreśla potrzebę postawienia diagnozy etiologicznej inwazyjnego zakażenia pleśnią i określenia aktywności leku przeciwgrzybiczego w klinicznie istotnych izolatach A. fumigatus. Ponadto, międzynarodowe programy nadzoru są uzasadnione w celu zbadania rozprzestrzeniania się oporności u A. fumigatus.
Paul E. Verweij, MD
Radboud University Nijmegen Medical Center, 6500 HB Nijmegen, Holandia
p. [email protected] umcn.nl
Emilia Mellado, Ph.D.
Instituto de Salud Carlos III, 28220 Madryt, Hiszpania
Willem JG Melchers, Ph.D.
Radboud University Nijmegen Medical Center, 6500 HB Nijmegen, Holandia
5 Referencje1. Denning DW, Venkateswarlu K, Oakley KL, et al. Oporność na itrakonazol w Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1364-1368
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Chamilos G, Kontoyiannis DP. Aktualizacja dotycząca przeciwgrzybiczych mechanizmów oporności na leki Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat 2005; 8: 344-358
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Warris A, Weemaes CM, Verweij PE. Oporność wielolekowa w Aspergillus fumigatus. N Engl J Med 2002; 347: 2173-2174
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Verweij PE, Te Dorsthorst DTA, Rijs AJMM, De Vries-Hospers HG, Meis JFGM. Ogólnopolskie badanie aktywności in vitro itrakonazolu i worykonazolu przeciwko klinicznym izolatom Aspergillus fumigatus w latach 1945-1998. J Clin Microbiol 2002; 40: 2648-2650
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Meneau I, Sanglard D. Azole i oporność na fungicydy w klinicznych i środowiskowych izolatach Aspergillus fumigatus. Med Mycol 2005; 43: Suppl 1: S307-S311
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(177)
[hasła pokrewne: okulary do pływania korekcyjne, fibroki allegro, senzop ]